FDA力排众议 艰难批准20年来首个延缓阿尔兹海默新药

 

 

（大中报/096.ca综合讯）：6月7日周一，美国食品及药物管理局（FDA）自2003年后，第二次批准使用治疗阿兹海默氏症的药物。上一个出现在2003年。

 

 

 

 

获批的单株抗体药物是美国生物科技公司渤健（Biogen）研发，研究成果早于2016年已在《自然》期刊发表，指药物能减少类淀粉蛋白Beta，即一般认同的相关患病成因。

 

FDA指出，两个第三阶段临床测试中，一个达到了基本效果，灭少患病个案；另一个测试则未达到。但数据均显示能减少类淀粉蛋白Beta水平，决定批准用以医治阿兹海默氏症。

 

有病人和专家欢迎新药物获批准，但亦有医生认为，临床试验结果不一致，需要更多证据。

 

当局承认临床数据很复杂，但有大量证据表明药物能够减少类淀粉蛋白Beta水平，有理由相信对病人有重要益处。

 

阿兹海默症是认知障碍症当中最常见的类型，常见于65岁以上人士，影响记忆、认知，甚至活动能力，据信全球有5000万人倍受这个病症的折磨。

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根据FDA药物评估和研究中心主任Patrizia Cavazzoni博士所说，这款药是首个影响潜在病程的治疗方法——此前的药物仅仅能针对症状进行治疗，但无法延缓疾病的进程。

 

尽管FDA宣称Aduhelm相比现有疗法，“具有有意义的治疗优势”，但是做出这个决定，却是一个无比艰难的过程。

 

由于数据“不充分”且“相互矛盾”等原因，Aduhelm遭到了很多学者、医生和保险公司的强烈反对。

 

在评估Aduhelm有效性的两项研究中，随着用药剂量的增加和时间的延长，其中一个试验组确实出现了β蛋白斑块——一种可能的导致阿尔兹海默症的病因——减少的情况，另一组组却没有。这也是引起科学界巨大争议的原因。

 

有医生公开表示，即使批准上市，也不会给病人用。

 

在一次激烈的会议上，有FDA咨询委员会建议不批准该药，并严厉斥责FDA工作人员“过于积极的观点”。

 

在那次会议上，约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院的流行病学家Caleb Alexander直指，批准这种药物上市“将完全破坏我们的监管体系”。

 

一边是百万患者的呼声；一边是此起彼伏的质疑之声。FDA在两难中犹豫不决，直到按照规定不得不做出决定的这一天，才最终宣布，批准该药上市。

 

作为不可逆转、渐进的脑部疾病阿尔兹海默病可以破坏记忆和思维，还会使患者失去语言、行动等能力。

 

在美国，这种疾病有超600万患者，并且是第六大死亡原因；在中国患者群更是达到了千万级别。另据国际阿尔茨海默病协会预估，随着人口老龄化持续推进，到2050年，全球患者人数将达到1.5亿人。

 

阿尔兹海默病的治疗药物，早就是全球研发热门，众多知名药企前仆后继进入这一领域，最终都铩羽而归。其背后的一个重要原因，就是病因仍然成谜。

 

科学界针对阿尔兹海默病的成因有多种假说，围绕这些假说有不同的药物开发。Aduhelm就是根据“β类淀粉蛋白”假说研发的结果。

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Aduhelm是一种单克隆抗体，可以与淀粉样蛋白沉积结合，激发免疫反应，进而清除沉积的蛋白斑块。

 

而根据纽约时报消息，此前，为了测试这一假说，曾经做过超过25项临床试验，最终都宣告失败了。这也给“β类淀粉蛋白”假说和Aduhelm等药物的前途蒙上了阴影。

 

如果Aduhelm可以经受住临床考验，不仅一度被推翻的“β淀粉样蛋白假说”能起死回生，自身的“钱途”也不可限量。

 

不过，药品获批并非“高枕无忧”。FDA表示，根据“加速审批”的规则，FDA要求渤健进行新的随机对照临床试验以验证临床效益。如果该试验未能验证临床效益，FDA可能会启动程序，撤销对该药物的批准。

 

Aduhelm的定价仍然没有正式公布，已有衡量新药价值的非营利性机构，根据初步分析认为，如果该药年均费用在2500美元至8300美元之间，则它还是具有成本效益的。这一评估结果，将为保险公司拒绝使用该药提供支持。

 

Evercore ISI的分析师认为，如果该药年均费用1万美元，则即使是价格和物流方面仍有挑战。Aduhelm仅在美国，就有可能为渤健带来50亿美元到60亿美元的销售额。

 

渤健（Biogen）与卫材（Eisai）联合开发的新药获得FDA的有条件批准固然有里程碑上的意义，但也是FDA史上最具争议的决定之一。

 

科学界对于新药Aduhelm的争议主要集中在三点，一是渤健临床试验数据的不连续性和不充分性；二是渤健后期与FDA展开的密切合作，让人质疑其结果的公平性；三是新药的潜在副作用令医生们担忧。

 

1991 年，有学者提出类淀粉蛋白假说，认为可能是β类淀粉蛋白（Aβ）在大脑堆积导致阿尔茨海默病。而渤健的Aduhelm是一种单克隆抗体，旨在去除β- 淀粉样蛋白。由于此前许多减少淀粉样蛋白的药物在试验中未能减缓症状，所以学界尤其关注Aduhelm数据的可信度。

 

如果被证实有效，它将支持一个长期存在的、未经证实的理论，即如果足够早的用药攻击淀粉样蛋白，会对阿尔茨海默症患者有所帮助。

 

2015年，当Aduhelm进行的一项评估安全性的小型早期试验显示淀粉样蛋白减少并暗示它可能会减缓认知能力下降的症状后，人们仿佛看到了新药研发的曙光，市场为之振奋。

 

紧接着，FDA做了第一个有争议的决定：允许渤健跳过第2 阶段试验，直接进行两项第3 阶段试验，每个试验约有1,640 名患者参与。通常二期试验可以帮助研发者确定如何在药品的安全性和有益性之间取得平衡。根据规定，新药一般需要通过两项大型临床试验，证明其有效性后才可能被FDA批准。

 

然而，在2019年3月，有独立数据检测机构称新药的数据看起来似乎并不起效，渤健的两项三期临床试验随后戛然而止。这导致有37%的受试者未能完成长达78周的临床试验项目。

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出乎意料的是，渤健在同年10月再次向FDA提出新药审批的申请，理由是公司重新评估了受试者数据，并认为试验对患者有益处。

 

值得注意的是，双方的数据样本并不相同。监测委员会的数据样本是在2018年12月26日之前完成两项试验的共计1748人，而渤健提供的补充数据则来自在2018年12月26日之后到2019年3月该试验被宣布无效之前，318位完成78周试验的受试者的数据分析。

 

渤健表示，在后一次试验中，其中一组试验表明，使用最高剂量使患者认知能力下降速度降低了22%，使用低剂量患者在临床表现上与对照组没有太大差别；而另一组试验中，和服用安慰剂的患者们相比，使用不同剂量的Aduhelm治疗并未带来益处。

 

临床神经学家、一项试验的现场首席研究员大卫·诺普曼博士说，“当一项研究结果为正面，而另一项相同的研究结果为负面时，我认为你不需要一个博士学位就能判断出这个统计数据是不具说服力的。”

 

即便渤健的数据存在诸多争议，也有研究者认为新药试验的总体数据有一定积极意义，或许可以为阿尔茨海默症的治疗提供新的思路。

 

“该领域（临床试验）从先前的研究中学到了很多东西，我们可以将这些知识应用到未来试验的设计中，”纽约长老会医院阿尔茨海默病预防诊所主任Richard Isaacson博士说。

 

2020年7月，渤健向FDA提交了提交生物制剂许可申请。同年11月，FDA发表了一份与渤健的联合调查，表明该机构的大多数审查员认为证据令人信服。

 

然而短短两天之后，一个由11名医学专家组成的外部顾问委员会在听取了FDA神经科学办公室主任比利·邓恩博士对渤健新药的报告之后，严厉驳斥了FDA对Aduhelm持支持态度的论点。与会的11名科学家在长达七小时的线上会议之后，不约而同的对该药物的有效性持负面或保守意见。有8人投票认为，仅凭一项成功的试验难以证明药物的有效性。

 

除了数据上的自相矛盾和不连续性让学者们对于新药生疑，Aduhelm的潜在副作用同样令许多此领域医疗工作者忧心。渤健的公开数据显示，大约40%的受试者在注射高剂量Aduhelm后脑肿胀或出血的情况。虽然这通常没有症状，但一些患者会出现意识模糊、定向障碍和跌倒的情况。这个副作用也促使高剂量组中6%的受试者终止试验。

 

虽然FDA的最终决定并不受到顾问委员会的制约，但是对于Aduhelm的诸多争议还是促使FDA在今年1月要求渤健提供进一步的临床试验的数据和分析等补充资料，并将该药的最终审批时间向后推迟了三个月，直至6月初。渤健公司并未透露后续补充材料的具体细节。

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FDA在作出批准一个新药上市的决定时，科学有时并不是唯一的考量，来自患者的呼声、社会的压力，乃至鼓励药企创新的愿望，都会影响最后的决定。

 

如今，美国有超过600万名阿尔茨海默症患者。患者及其家属对批准新药的呼声，多年来十分强烈。毕竟2003年之后，FDA再没有批准新的相关药物。而之前的药物只能减轻症状，并不能延缓病情发展。

 

在2021年6月7日宣布批准该药物的声明中，FDA强调了阿尔茨海默症的影响之大：“这是一种影响620万美国人的疾病……是一种毁灭性的疾病，对被诊断为该疾病的人及其亲人的生活会产生深远影响。”

 

该声明还强调，Aduhelm代表了一种首创的、第一次影响疾病进展过程的疗法，此次是通过“加速审批”程序获得批准。它满足了三个条件：用于治疗严重疾病；相对于现有疗法具有显著优势；具有改善替代终点或临床终点。

 

FDA希望借此，“更快地将疗法带给患者，同时刺激更多的研究和创新"。

 

从这些描述，多少可以看出FDA在阿尔茨海默症治疗方面受到的社会压力。其中，阿尔茨海默症协会（the Alzheimer’s Association）等相关患者组织起到很大作用。

 

这一协会于1980年，由商人杰罗姆·斯通（Jerome H. Stone）为了患病的妻子成立。该协会将科学家、医生、护理人员等人组织起来，研讨相关治疗、护理的信息。近年，它每年组织一次国际会议，将世界各地的研究者聚集起来，交流关于阿尔茨海默症及相关疾病的最新研究进展。如今，该协会在世界精神疾病领域有着重大的影响力。

 

该协会的姐妹组织阿尔茨海默症影响运动（AIM），致力于让政府更重视这种疾病。该组织经常在美国总统选举时，向每一位候选人施压，要求他们就终结阿尔茨海默症提出看法，并发起相关知识的传播。

 

近年，他们关注的多种药物中，渤健的Aduhelm被认为是最成功的产品。

 

许多患者，以及阿尔茨海默症协会等组织，并不太在意医学界对Aduhelm的种种疑虑，近年致力于促使Aduhelm获得审批。

 

“它是这些年来，第一个达到FDA考虑程度的药物。”该协会首席科学官玛利亚·卡里罗（Maria Carrillo）说。

 

对该药物试验数据的争议，这些组织的成员们并不太在意。“我们已经看到了足够的证据。”卡里罗说，如果做更多试验后才通过审批，对一些可能受益于此药的患者来说为时已晚。

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人们已不太在乎药物的副作用：“所有药物都有副作用。”卡里罗还说，对脑水肿等副作用，可以一查出就先停药，等副作用消失后再继续用药。

 

在阿尔茨海默症协会呼吁下，大量患者家属在媒体和网络上发声、争取名人的回应。在该协会组织下，博格霍夫等成员还曾在会议上，直接向在场的FDA官员提出诉求。

 

此外，该协会还向FDA发出信件，阐明对审批通过的期待。

 

除了来自患者组织强大的压力之外，舆论对这次审批的过程，还有其他质疑。

 

《纽约时报》提到：“ 审查之前和过程中，FDA 和渤健公司之间似乎有异常密切的合作，这增加了我们的担忧。”该报还提到，有公共组织已要求美国卫生与公众服务部进行调查，认为这种合作“危险地损害了FDA 高级工作人员和临床审查人员的独立性和客观性”。

 

《彭博商业周刊》近日也披露，2020年11月，在渤健公司提出审批申请后数月，“FDA工作人员以不寻常的方式发布了一份与渤健公司的联合报告，称该药物背后的证据‘非常有说服力’。通常情况下，FDA会发布自己的报告。

 

2019年11月，中国药监局有条件批准绿谷药业研发的甘露特钠（代号：GV-971）上市用于治疗阿尔茨海默症时，引发了比Aduhelm的获批更大的争议。

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